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Pour des raisons mal définies, le culte de saint Papoul, ermite de la forêt d’Antioche en Lauragais au V° ou VI° s., a été associé depuis au moins le XI° s. à celui de saint Sernin, premier évêque de Toulouse (III° s.). D'après la Tradition, Papoul aurait été martyrisé à 3 km du village, au lieu-dit de l'Ermitage. À genoux, les mains jointes, attaché à un chêne, un coup de glaive l'aurait décalotté. Une source miraculeuse aurait alors jaillit. Une chapelle commémorative a été édifiée sur ce lieu. Détruite à la Révolution, elle fut reconstruite en 1821.
Les ermites établis sur le site du martyre se seraient déplacés au VIII° s. pour fonder l’abbaye. Elle est citée pour la première fois en 817 dans un document émanant de Louis le Pieux : elle n’est alors redevable au souverain que de prières en raison de ses faibles revenus.
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Au XI° s., l’abbaye, régie par la Règle de saint Benoît, connaît une période prospère grâce au moine Bérenger. Modèle de vertus, des miracles se seraient accomplis de son vivant et sur sa tombe entraînant un pèlerinage.
En 1119, l’abbaye, affaiblie, est réunie à celle d’Alet. Au cours du XII° s., elle semble s'être enrichie puisqu'elle acquiert la seigneurie de Villespy en 1209 et qu'elle fait décorer le chevet de l'église abbatiale par le Maître de Cabestany, grand sculpteur roman.
L’abbaye de Saint-Papoul joue un rôle très modeste dans la Croisade contre les Albigeois. D’après les sources, seul un commando d’une cinquantaine de cathares au cours d’une nuit d’été 1241 ont créé des tensions entre les deux religions. Jourdain de Roquefort, grand seigneur cathare, serait inhumé dans le cloître en 1233. La même année, l’abbé acquiert la seigneurie de Saint-Papoul des mains de cette puissante famille. En 1234, le monastère de Camprodon (Espagne) lui est confié par l’abbé de Moissac.
En 1317, le pape Jean XXII crée l'évêché de Saint-Papoul, issu du morcellement de celui de
Toulouse. 34 évêques vont se
succéder sur le siège épiscopal de 1317 à 1790 (7 finirent
Cardinaux).
L’abbaye
connaît des temps troubles lorsqu’elle est pillée par les "routiers" en
1361, puis en 1412 par les Bourguignons, et à nouveau en 1595 par les
calvinistes. Au cours des XVII° et XVIII° s., d'importantes
restaurations sont entreprises.
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L'époque
révolutionnaire met fin à l'évêché de Saint-Papoul, l'église cathédrale
devient église paroissiale et son cloître est saccagé par la mise en
vente des éléments en marbre. 
Il faut attendre son classement aux Monuments Historiques en 1840 pour commencer les restaurations.
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